Bez kategorii

Na przekór immunologii. Historia cyklosporyny…

Przeszczepienie nerki czy serca to technicznie podobno nic trudnego. Najtrudniej jest sprawić, by nowy narząd podjął współpracę z organizmem gospodarza. To dlatego takim przełomem w medycynie było swego czasu odkrycie działania cyklosporyny…

Prawdziwym testem, który pozwala ocenić sukces transplantacji nie jest powodzenie samej operacji, ale to co dzieje się z przeszczepionym organem w kolejnych dniach, tygodniach, miesiącach a nawet latach. Bowiem wraz z upływem czasu, organizm biorcy podejmuje coraz to nowe próby pozbycia się intruza – bo tak w jego oczach wygląda obcy narząd. To dlatego przeszczepianie narządów, choć technicznie możliwe od dawna, pozostawało w sferze marzeń do czasu, gdy za sprawą farmakologii udało się przełamać barierę organizmu biorcy.

W połowie lat 50. spektakularne odkrycie penicyliny było wciąż jeszcze żywe w sercach, umysłach, a przede wszystkim portfelach potentatów farmaceutycznych. Skoro udało się raz, czemu nie może udać się ponownie i ponownie? W rezultacie w 1957 roku firma Sandoz Ltd. rozpoczęła program poszukiwania nowych, potencjalnie użytecznych klinicznie substancji czynnych, które można byłoby pozyskać z grzybów. Choć dziś trudno w to uwierzyć, opierał się on w dużej mierze na próbkach gleby, które pracownicy firmy przywozili ze swoich podróży biznesowych, jak i prywatnych. Były one skrupulatnie badane na obecność grzybów. Ponieważ ilość napływających próbek przekraczała możliwości badaczy, większość z nich była skatalogowana i grzecznie czekała na swoją kolej…

Nowe właściwości, nowe możliwości

W roku 1970 jednostka mikrobiologiczna firmy wyizolowała grzyb Tolypocladium inflatum z dwóch próbek gleby dostarczonej przez pracowników – pierwsza z nich pochodziła z Wisconsin w Stanach Zjednoczonych, druga z Hardanger Vidda w Norwegii. Gatunek był czymś nowym, a to właśnie nieznane i rzadkie grzyby był obiektem szczególnego zainteresowania badaczy. Co jeszcze podsyciło ciekawość – z Tolypocladium inflatum otrzymano związek chemiczny, którego struktura sugerowała działanie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze. Była to cyklosporyna A i cyklosporyna C. Rozpoczęto hodowlę laboratoryjną Tolypocladium, by uzyskać większą ilość cyklosporyny, a co za tym idzie przeprowadzić dokładniejsze badania in vitro. Te jednak szybko ostudziły początkowy entuzjazm – cyklosporyny wykazywały słabe działanie przeciwgrzybicze, z bakteriami zaś nie radziły sobie wcale. Spektrum przeciwgrzybicze substancji było tak wąskie, że dalsze badania nie wydawały się opłacalne.

Czytaj także:  Farmacja kliniczna- mrzonki czy rzeczywistość?

I kiedy cyklosporyna miała już przemknąć niezauważona przez świat farmakologiczny, niespodziewanie odkryto jej inne właściwości. Warto nadmienić, że Sandoz miał już na swoim koncie inny lek o działaniu immunosupresyjnym – owalacynę wyizolowaną w 1965 roku z Pseudeurotium ovalis. Choć była substancją niezwykle obiecującą, nigdy nie została użyta w terapii u ludzi – uniemożliwiła to jej toksyczność. Warto jednak nadmienić, że owalacyna była 600 razy skuteczniejsza od cyklosporyny, co obrazuje, jak silne immunosupresanty kryją się w niepozornych grzybniach.

W styczniu 1970 roku jednostka badań farmakologicznych Sandoz opracowała pierwszy test badający immunosupresję. Polegał on na wstrzyknięciu do organizmu myszy erytrocytów owcy, a następnie sprawdzaniu pobranego osocza mysiego na obecność specyficznych przeciwciał. Jeśli gryzonie otrzymywały jednocześnie cyklosporynę, liczba wytworzonych przeciwciał uległa znacznemu zmniejszeniu. W badaniu wykazano jednocześnie kolejną bardzo ważną właściwość leku – wysoką nefrotoksyczność.

„Zbyt piękne, by było prawdziwe”

Choć wydawać by się mogło, że teraz pójdzie już gładko – kolejne testy kliniczne nie potwierdziły wysokiej skuteczności substancji. Jak się później okazało, te sprzeczne wyniki spowodowane były utrudnionym wchłanianiem leku – cyklosporyna to cząsteczka silnie hydrofobowa, dostępna dla organizmu tylko przy użyciu odpowiednich substancji pomocniczych. Kiedy udoskonalono metodę otrzymywania i podania – okazało się, że pierwsze wyniki były prawdą. Co więcej, wydawało się że cyklosporyna hamuje tylko proliferację limfocytów, nie wpływając jednocześnie na inne komórki somatyczne.  Jak określił to później J.F. Borel, uznawany dziś za ojca leku – „jej działanie wydawało się zbyt piękne, by było prawdziwe”.

Czytaj także:  Suplementy diety zamiast szczepionki? Tak Grecy walczą z grypą…

Warto wspomnieć, że próby leczenia immunosupresyjnego podejmowano już dużo wcześniej. Od roku 1961 uznaną metodą w transplantologii było połączenie azatiopryny i glikokortykosteroidów. Choć faktycznie terapia taka miała szanse powodzenia, efekty uboczne dla pacjenta były trudne do zaakceptowania. Na pierwszy plan wysuwała się nieselektywność azatiopryny, co powodowało częste uszkodzenia szpiku kostnego u pacjentów, nie wspominając o działaniu hepato- i neurotoksycznym, licznych przypadkach poważnych dermatoz czy trudnych do zwalczania wymiotów i biegunek. Znane wszystkim działania niepożądane glikokortykosteroidów, jak cukrzyca posterydowa, nadciśnienie, zaburzenia jonowe, odkładanie się tkanki tłuszczowej czy zaburzenia nastroju, dokładały kolejną cegiełkę do ryzyka leczenia immunosupresyjnego taką kombinacją preparatów.

Transplantologia lat 70. była wąską działką medycyny dla prawdziwych pasjonatów, wierzących w medyczne cuda. Przeszczepiano głównie nerki, a skuteczność takiego leczenia w długotrwałej obserwacji była niepewna. Sandoz miał prawo wątpić w sens badań nad nowym lekiem immunosupresyjnym, zwłaszcza w obliczu niepowodzenia z owalacyną. Szacowano, że koszt przeprowadzenia cyklosporyny przez procedurę rejestracyjną FDA wyniesie około 250 milionów dolarów – substancja, w którą tyle inwestowano, musiała być tego warta.

Pierwsi pacjenci, pierwsze sukcesy

I faktycznie była. Pierwszą próbę z udziałem ludzi przeprowadzono w roku 1976. I znów natrafiono na schody – podana w żelatynowej kapsułce substancja nie wchłaniała się z przewodu pokarmowego. Kolejne testy zostały przeprowadzone na pracownikach jednostki badawczej koncernu – Borelu, Stähelinie and B. von Graffenie (firma miała naprawdę oddanych podwładnych…). Kolejno przyjęli oni cyklosporynę z roztworem wody, alkoholu i polisorbatu 80, w połączeniu z oliwą z oliwek oraz zamkniętą w kapsułce. Pierwszy roztwór okazał się najskuteczniejszą formą podania leku.

W 1978 roku lek został podany siedmiu pacjentom, u których wykonano przeszczep nerki. Pierwszy z nich zmarł z powodu uogólnionej infekcji grzybiczej. Drugi wymagał kolejnej transplantacji z uwagi na masywne zapalenie kłębuszków nerkowych. Pozostałych pięciu zaś opuściło szpital z prawidłowo funkcjonującymi nerkami. Wyniki były obiecujące, ale konieczne były dalsze testy. Największym problemem okazało się ustalenie bezpiecznych dawek leku. Początkowo podawano olbrzymie (w stosunku do dziś stosowanych) ilości preparatu, a ustanie funkcji narządu (wywołane nefrotoksycznością cyklosporyny) interpretowano jako odrzucenie przeszczepu. To było przyczynkiem do ordynowania kolejnych dawek azatiopryny i glikokortykosteroidów, co nieuchronnie pogłębiało chorobę zamiast ją leczyć. Dopiero w 1983 roku, 13 lat po odkryciu, cyklosporyna została zaaprobowana przez FDA, a jej dawki powoli zmierzały do optymalnych.

Czytaj także:  Farmaceuto dowiedz się więcej o insulinooporności

Wraz z wprowadzeniem do lecznictwa cyklosporyny, śmiertelność chorych po przeszczepieniu narządów znacząco spadła. Pierwszy rok od transplantacji przeżywało 20% więcej pacjentów, niż leczonych kombinacją azatiopryna+GKS. Możliwe stały się przeszczepy, które dotychczas tkwiły w fazie badawczej – serca, płuc, wątroby czy złożonego przeszczepu płucoserca. Transplantologia za sprawą cyklosporyny rozwinęła szerokie żagle.

Nowa era…

Otworzyła się również zupełnie KOWAL: Generowanie certyfikatu dostępu do IQE nowa era immunofarmakologii. Oto powstał lek, który pozwala na selektywną immunoregulację limfocytów T, a jednocześnie nie jest wysoce toksyczny i może być stosowany u ludzi. Furtki, które dotychczas były zamknięte przez Na Warmii i Mazurach recepty były wystawiane na zmarłych pacjentów nasilone reakcje odpornościowe organizmu gospodarza, teraz otworzyły się na oścież.

Cyklosporyna to dziś nie tylko lek stosowany w transplantologii (od czasów jej odkrycia, poznano już wiele innych, skutecznych immunosupresantów). Wciąż z powodzeniem jest używana jako terapia kolejnego rzutu w reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycy czy chorobach zapalnych jelit. Cyklosporyna została wpisana na stworzoną przez WHO Nowa ustawa o produktach kosmetycznych ma znaczenie także dla aptek (The WHO Model List of Essential Medicines) listę najskuteczniejszych i najpotrzebniejszych ludzkości leków. Czy ktoś jeszcze ma wątpliwości dlaczego?

_____________________________________________________
Zacytuj ten artykuł jako:

  • Sylwia Ziółkowska, Na przekór immunologii, MGR.FARM, nr 4/2018 (20), str. 72-74

Artykuł Na przekór immunologii. Historia cyklosporyny… pochodzi z serwisu mgr.farm.

Na przekór immunologii. Historia cyklosporyny…

czas czytania: 7 min